Les Xoloitzcuintle ont joué un rôle important dans la mythologie toltèque et aztèque. En langue nahuatl, "itzcuintle" signifie "chien". Les Xoloitzcuintle sont ainsi les chiens du dieu Xolotl.
Chez les Toltèques et les Aztèques, Xolotl était le dieu de la foudre, de la mort et du malheur. Il était le seigneur de l'étoile du soir et par conséquent le côté obscur de Vénus. Il était le dieu de l’inframonde et le gardien du jeu de balle aztèque ulama. Xolotl était souvent représenté par un squelette ou comme une créature monstrueusement déformée avec une tête de chien et des pieds tordus. Il est parfois bossu, porte une hache à la main en signe de force destructrice et un disque solaire sur le dos.
Les Xoloitzcuintle aidait les défunts lors leur voyage de quatre ans à travers l’inframonde (Mictlan) jusque dans l’au-delà. Ils étaient les seuls à connaître le difficile chemin pour franchir la rivière aux treize bras. Les Xolos rouges en particulier promettaient un passage en toute sécurité, raison pour laquelle ils étaient si convoités. Lors des cérémonies funéraires, les xolos étaient sacrifiés et déposés dans la tombe.
Les visiteurs se voyaient souvent offrir deux ou trois Xolos pour le repos nocturne. Ne possédant pas de pelage, ils n'avaient donc ni puces ni poux et leur peau chaude était agréable lors des nuits fraîches. En outre, les xolos étaient considérés comme possédant divers pouvoirs de guérison.