Les Xolos étaient déjà traités comme des chiens domestiques par les premières civilisations avancées d'Amérique centrale. À Tlatilco, on a trouvé une statuette en argile représentant une femme assise allaitant un chien. Cette découverte a été datée de 1’700 avant J.-C. et est probablement la plus ancienne représentation préhistorique de chien d'Amérique. Dans une autre tombe, un squelette de chien avec des dents manquantes a été trouvé, symptomatique d’un xolo.
L'Espagnol Francisco Hernandez a décrit de nombreux chiens sans poil dans son récit de voyage au Mexique, vers 1’500 après J.-C. Ils étaient offerts par les indigènes aux invités comme dispensateurs de chaleur pour la nuit. On leur attribuait des pouvoirs de guérison contre diverses maladies, et leur viande était très prisée comme délicatesse gastronomique.
Avec la conquête espagnole, la culture aztèque a péri et les xolos ont été presque totalement éradiqués en tant que source de viande. Le couple d'artistes mexicains Diego Rivera et Frida Kahlo s'est efforcé de préserver cette race fascinante à partir de 1925. En 1954, une expédition internationale a été organisée par le Kennel Club mexicain pour sauver les Xolos. A partir d'une douzaine de magnifiques spécimens, de nouvelles lignées d'élevage ont été créées et la reconnaissance internationale de la race a été obtenue.